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支气管哮喘防治指南(2020年版)

 

文章来源:中华结核和呼吸杂志, 2020,43(12) : 1023-1048.

DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721

作者:中华医学会呼吸病学分会哮喘学组



摘要

支气管哮喘(哮喘)是一种常见的慢性呼吸道疾病,临床研究结果表明,哮喘的规范化诊断和治疗,特别是实施有效的管理,对于提高哮喘的控制水平,改善患者生活质量具有重要作用。支气管哮喘防治指南(2020年版)是在我国既往哮喘防治指南的基础上,结合近年来国内外循证医学研究结果,由我国哮喘学组数十位专家集体讨论而重新修订。本指南旨在为提高我国医务人员对哮喘规范化诊治的认识和水平,提供指导性文件。


支气管哮喘(哮喘)是常见的慢性呼吸道疾病,近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。临床研究和实践结果表明,哮喘的规范化诊断和治疗,特别是实施有效的管理,对于提高哮喘的控制水平,改善患者生活质量具有重要作用。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组于2003、2008和2016年三次修订了我国的“支气管哮喘防治指南”,作为指导性文件对于推动我国的哮喘防治工作发挥了积极的作用1, 2, 3]

支气管哮喘防治指南(2020年版)是在我国既往哮喘防治指南基础上,结合近年来国内外循证医学研究结果,由我国哮喘学组数十位专家集体讨论而重新修订。本指南旨在为提高我国医务人员对哮喘规范化诊治的认识和水平,提供指导性文件。


一、哮喘的定义

哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病,临床表现为反复发作的喘息、气急,伴或不伴胸闷或咳嗽等症状,同时伴有气道高反应性和可变的气流受限,随着病程延长可导致气道结构改变,即气道重塑。哮喘是一种异质性疾病,具有不同的临床表型。


二、流行病学

(一)哮喘的患病率


根据2015年全球疾病负担研究[Global Burden of Disease(GBD)Study]结果显示,采用标准哮喘问卷(哮喘定义为受调查者自报曾被医生诊断为哮喘,或调查前12个月有喘息症状)进行的流行病学调查结果显示,全球哮喘患者达3.58亿,患病率较1990年增加了12.6%4]。亚洲的成人哮喘患病率为0.7%~11.9%(平均不超过5%),近年来哮喘平均患病率也呈上升趋势5]


在中国,由于流行病学调查采用的抽样方法以及对哮喘的定义差异,不同的调查得出的结果差异较大。例如,2010—2011年在我国7个行政区8个省市进行的“全国支气管哮喘患病情况及相关危险因素流行病学调查”(China Asthma and Risk factors Epidemiologic investigation study,CARE研究),采用多级随机整群抽样入户问卷调查,共调查了164 215名14岁以上人群。哮喘的诊断是基于病史、完整的医疗记录,包括过去的1年中有哮喘症状或哮喘药物治疗历史。不典型或通过筛查问卷提示为疑似诊断者,由流调负责单位进行支气管激发试验、支气管舒张试验、峰流速变异率测定,并进行诱导痰细胞学检查和(或)呼出气一氧化氮检测明确诊断。结果显示,我国14岁以上人群医生诊断的哮喘患病率为1.24%,新诊断的哮喘患者占26%。吸烟、非母乳喂养、肥胖、宠物饲养、一级亲属患有哮喘、过敏性鼻炎、花粉症以及本人患有过敏性鼻炎、湿疹均为哮喘发病的危险因素6]


2012—2015年,在中国10个省市进行的“中国肺健康研究”[China Pulmonary Health(CPH)study],依据2010年的全国人口普查数据,采用多阶段分层抽样方法,在160个城乡调查点,采用曾被GBD等研究用于大型的流行病学调查时的欧洲社区呼吸健康调查的哮喘问卷。哮喘诊断的定义是:受调查者自我报告曾被医生诊断为哮喘,或过去一年曾有过喘息症状。该研究共纳入57 779名20岁及以上受调查者,其中50 991名完成了哮喘调查问卷,并有吸入支气管舒张剂后质控合格的肺功能检测结果,该调查结果显示我国20岁及以上人群的哮喘患病率为4.2%,其中26.2%的哮喘患者已经存在气流受限(吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<0.7)7]。按照2015年的全国人口普查数据推算,我国20岁以上人群应该有4 570万哮喘患者7]


(二)哮喘的控制现状


哮喘全球防治创议(global initiative for asthma,GINA)自2006年提出“哮喘控制”的概念后,2014年又强调哮喘的治疗目标是实现“哮喘的总体控制”,既要达到当前症状控制又要降低未来发作的风险,2019年再次提出这一治疗目标8]。哮喘的总体控制概念经过多年推广,哮喘的控制现状虽然有进步,但仍不够理想。2012年一项研究对欧洲11个国家18~50岁的8 000例哮喘患者做了问卷调查,按照GINA拟定的控制、部分控制和未控制标准,结果显示有20.1%的哮喘患者达到控制,34.8%的哮喘患者达到部分控制,45.1%的哮喘患者未控制,其中在过去的12个月中有44.0%的哮喘患者曾口服激素治疗,23.9%的患者因哮喘发作急诊就医,11.7%的患者曾因哮喘发作住院治疗9]


2008年在中国大陆10个一线城市的三甲医院呼吸专科门诊进行的哮喘患者控制现状的调查结果显示,28.7%的患者达到哮喘控制10]。2012年11月至2013年6月,我国学者对中国大陆地区34个省市,48家教学医院呼吸专科就诊的17岁以上的4 125例哮喘患者做了哮喘控制状况以及危险因素的调查,应用哮喘控制测试(asthma control test,ACT)评分方法评估,≥20分为哮喘控制,≤19分为哮喘未控制,结果有44.9%的患者达到了哮喘控制,55.1%的患者未达到哮喘控制11]。目前尚缺乏我国边远地区和基层医院哮喘患者控制率的调查资料,推测其哮喘控制率更低。


近年来在全国范围内广泛推广了哮喘的规范化诊治,我国哮喘患者的控制率总体有明显的提高,但仍低于发达国家12]。2017年我国30个省市城区门诊支气管哮喘患者控制水平的调查,共纳入3 875例患者,根据GINA定义的哮喘控制水平分级,结果显示我国城区哮喘总体控制率为28.5%。但其中参与以上2008年哮喘控制调查的10个城市在本次调查中哮喘的控制率为39.2%,与2008年比较,有较大程度的提高13]


三、诊断

(一)诊断标准


1. 典型哮喘的临床症状和体征:(1)反复发作性喘息、气促,伴或不伴胸闷或咳嗽,夜间及晨间多发,常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关;(2)发作时及部分未控制的慢性持续性哮喘,双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音,呼气相延长;(3)上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。


2. 可变气流受限的客观检查:(1)支气管舒张试验阳性(吸入支气管舒张剂后,FEV1增加>12%,且FEV1绝对值增加>200 ml);或抗炎治疗4周后与基线值比较FEV1增加>12%,且FEV1绝对值增加>200 ml(除外呼吸道感染)。(2)支气管激发试验阳性;一般应用吸入激发剂为乙酰甲胆碱或组胺,通常以吸入激发剂后FEV1下降≥20%,判断结果为阳性,提示存在气道高反应性。(3)呼气流量峰值(peak expiratory flow,PEF)平均每日昼夜变异率(至少连续7 d每日PEF昼夜变异率之和/总天数7)>10%,或PEF周变异率{(2周内最高PEF值-最低PEF值)/[(2周内最高PEF值+最低PEF)×1/2]×100%}>20%。


符合上述症状和体征,同时具备气流受限客观检查中的任一条,并除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷及咳嗽,可以诊断为哮喘14]


(二)不典型哮喘的诊断


临床上还存在着无喘息症状、也无哮鸣音的不典型哮喘,患者仅表现为反复咳嗽、胸闷或其他呼吸道症状。


1. 咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA):咳嗽作为唯一或主要症状,无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征,同时具备可变气流受限客观检查中的任何一条,除外其他疾病所引起的咳嗽15],按哮喘治疗有效。


2. 胸闷变异性哮喘(chest tightness variant asthma,CTVA):胸闷作为唯一或主要症状,无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征,同时具备可变气流受限客观检查中的任一条,除外其他疾病所引起的胸闷16]


3. 隐匿性哮喘:指无反复发作喘息、气促、胸闷或咳嗽的表现,但长期存在气道反应性增高者。随访发现有14%~58%的无症状气道反应性增高者可发展为有症状的哮喘17, 18]


(三)分期


根据临床表现,哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床控制期。哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生,或原有症状加重,并以呼气流量降低为其特征,常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。慢性持续期是指每周均不同频度和(或)不同程度地出现喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状。临床控制期是指患者无喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状4周以上,1年内无急性发作,肺功能正常。


(四)分级


1. 严重程度的分级:(1)初始治疗时对哮喘严重程度的判断,对患者选择药物治疗方案十分重要。可根据白天、夜间哮喘症状出现的频率和肺功能检查结果,将慢性持续期哮喘病情严重程度分为间歇状态、轻度持续、中度持续和重度持续4级(表1)。(2)根据达到哮喘控制所采用的治疗级别来进行分级19, 20],在临床实践中更实用。轻度哮喘:经过第1级、第2级治疗能达到完全控制者;中度哮喘:经过第3级治疗能达到完全控制者;重度哮喘:需要第4级或第5级治疗才能达到完全控制,或者即使经过第4级或第5级治疗仍不能达到控制者(哮喘控制分级详见治疗部分内容)。



2. 急性发作时的分级(表2):哮喘急性发作程度轻重不一,可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内即危及生命,故应对病情作出正确评估,以便给予及时有效的紧急治疗。



四、哮喘的评估

(一)评估的内容


1. 评估患者的临床控制水平14]:根据患者的症状、用药情况、肺功能检查结果等复合指标将患者分为完全控制、部分控制和未控制(表3)。据此来确定治疗方案和调整控制用药。


2. 评估患者有无未来急性发作的危险因素:哮喘未控制、持续接触过敏原、有下文所述的合并症、用药不规范、依从性差以及在过去一年中曾有过因哮喘急性发作而看急诊或住院等,都是未来急性发作的危险因素。


3. 评估哮喘的过敏状态及触发因素:大部分哮喘为过敏性哮喘,应常规检测过敏原以明确患者的过敏状态。常见触发因素还包括职业、环境、气候变化、药物和运动等。


4. 评估患者的药物使用情况:包括患者对速效支气管舒张剂的使用量、药物吸入技术、长期用药的依从性以及药物的不良反应等都要全面评估。


5. 评估患者是否有合并症:哮喘常见合并症包括变应性鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、抑郁和焦虑等。部分慢性中重度持续性哮喘患者,即使吸入支气管舒张剂,其FEV1/FVC仍<0.7,可能是哮喘未控制,或合并有慢性阻塞性肺疾病。应仔细询问病史,必要时作相关检查,以明确是否存在合并症。


(二)评估的主要方法


1. 症状:了解患者有无胸闷、气促、咳嗽、夜间憋醒等哮喘症状。


2. 肺功能:肺通气功能指标FEV1和PEF反映气道阻塞的严重程度,是客观判断哮喘病情最常用的评估指标。峰流速仪携带方便、操作简单,患者可以居家自我监测PEF,根据监测结果及时调整用药。


3. 哮喘控制测试(asthma control test,ACT)问卷:ACT是评估哮喘患者控制水平的问卷,ACT得分与专家评估的患者哮喘控制水平具有较好的相关性。ACT适用于缺乏肺功能设备的基层医院推广适用21],但仅反映哮喘症状,具体评分方法见表4


4. 呼出气一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide,FeNO):哮喘未控制时FeNO升高,糖皮质激素治疗后降低。FeNO测定可以作为评估气道炎症类型和哮喘控制水平的指标,可以用于预判和评估吸入激素治疗的反应22]。美国胸科学会推荐FeNO的正常参考值23]:健康儿童5~20 ppb(1×10-9),成人5~25 ppb。FeNO>50 ppb提示激素治疗效果好23],<25 ppb提示激素治疗反应性差。FeNO主要反映Th2通路的气道炎症水平,未经治疗的疑似哮喘患者FeNO处于低水平并不能除外哮喘诊断8]。FeNO测定结果受多种因素的影响,不同研究显示的敏感度和特异度差别较大。连续测定、动态观察FeNO的变化其临床价值更大24, 25],尽可能在开始抗炎治疗前或调整治疗方案前获得基线FeNO的水平更为重要。


5. 痰嗜酸粒细胞计数:大多数哮喘患者诱导痰液中嗜酸粒细胞计数增高(>2.5%)26],且与哮喘症状相关。抗炎治疗后可使痰嗜酸粒细胞计数降低,诱导痰嗜酸粒细胞计数可作为评价哮喘气道炎性指标之一,也是评估糖皮质激素治疗反应性的敏感指标27]


6. 外周血嗜酸粒细胞计数:部分哮喘患者外周血嗜酸粒细胞计数增高,可作为诱导痰嗜酸粒细胞的替代指标,但是外周血嗜酸粒细胞计数增高的具体计数值文献报告尚不统一,多数研究界定的参考值为≥300/μl为增高,也有研究界定为≥150/μl为增高。外周血嗜酸粒细胞增高可以作为判定嗜酸粒细胞为主的哮喘临床表型,以及作为评估抗炎治疗是否有效的指标之一28, 29]


7. 血清总IgE和过敏原特异性IgE:有很多因素会影响血清总IgE水平,可以使血清总IgE水平增高,如其他过敏性疾病,寄生虫、真菌、病毒感染,肿瘤和免疫性疾病等。血清总IgE没有正常值,其水平增高缺乏特异性,需要结合临床判断,但可以作为使用抗IgE单克隆抗体治疗选择剂量的依据。过敏原特异性IgE增高是诊断过敏性哮喘的重要依据之一,其水平高低可以反映哮喘患者过敏状态的严重程度30]


8. 过敏原检测:有体内皮肤过敏原点刺试验及体外特异性IgE检测,通过检测可以明确患者的过敏因素,宣教患者尽量避免接触过敏原,以及用于指导过敏原特异性免疫疗法。


五、哮喘的鉴别诊断

哮喘应注意与左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、上气道阻塞性病变等常见疾病相鉴别,此外还应与嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎、变应性支气管肺曲霉病等疾病相鉴别,以上这些疾病在临床上都可以表现有哮喘样症状。


六、哮喘慢性持续期的治疗

(一)脱离过敏原


如果能够明确引起哮喘发作的过敏原或其他非特异刺激因素,采取环境控制措施,尽可能减少暴露,是防治哮喘最有效的方法,具体的措施建议参阅“中国过敏性哮喘诊治指南”30]


(二)哮喘治疗目标与一般原则


哮喘治疗目标在于达到哮喘症状的良好控制,维持正常的活动水平,同时尽可能减少急性发作和死亡、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险。经过适当的治疗和管理,绝大多数哮喘患者能够达到这一目标。


哮喘慢性持续期的治疗原则是以患者病情严重程度和控制水平为基础,选择相应的治疗方案。基于哮喘控制水平的治疗策略已经得到大量循证医学证据的支持31]。应当为每例初诊患者制订书面的哮喘防治计划,定期随访、监测,并根据患者控制水平及时调整治疗以达到并维持哮喘控制(图1)。



哮喘治疗方案的选择既有群体水平的考虑也要兼顾患者的个体因素。在群体水平上需要关注治疗的有效性、安全性、可获得性和效价比,本指南推荐的长期治疗方案(阶梯式治疗方案)分为5级(表5),主要是通过国内外大量随机对照临床试验和观察性研究得到的群体水平的证据,推荐用于多数哮喘患者,作为优选方案可以获得更好的症状控制、更好的安全性、更低的费用负担以及更低的急性发作风险。哮喘治疗以抗炎为基础,对气道炎症水平的监测有助于指导药物治疗方案的调整。而在个体水平上需要考虑以下因素:患者哮喘的临床表型,可能的疗效差异,患者的喜好,吸入技术,依从性,经济能力和医疗资源等实际状况。



(三)药物


治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物,以及重度哮喘的附加治疗药物。(1)控制药物:需要每天使用并长时间维持的药物,这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制,其中包括吸入性糖皮质激素(inhale corticosteroids, ICS)、全身性激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂(long-acting inhale bete2-agonist,LABA)、缓释茶碱、甲磺司特、色甘酸钠等。(2)缓解药物:又称急救药物,这些药物在有症状时按需使用,通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状,包括速效吸入和短效口服β2受体激动剂、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱和全身性激素等。(3)重度哮喘的附加治疗药物:主要为生物靶向药物,如抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体、抗IL-5受体单克隆抗体和抗IL-4受体单克隆抗体等,其他还有大环内酯类药物等(详见重度哮喘章节)。


1. 糖皮质激素:糖皮质激素是最有效的控制哮喘气道炎症的药物。慢性持续期哮喘主要通过吸入和口服途径给药,吸入为首选途径。(1)吸入给药:ICS局部抗炎作用强,药物直接作用于呼吸道,所需剂量较小,全身性不良反应较少。ICS可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度,降低病死率。其他治疗药物和治疗方案如ICS+LABA复合制剂32](证据等级A),ICS+福莫特罗复合制剂用于维持加缓解治疗方案33](证据等级A),均可明显提高治疗效果。对那些需要使用大剂量ICS来控制症状或预防急性发作的患者,应当特别关注ICS相关的不良反应。ICS在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后应及时用清水含漱口咽部,选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICS全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。哮喘患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS是安全的, 但长期高剂量吸入激素后也可出现全身不良反应,如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制及增加肺炎发生的危险等。临床上常用的ICS每日低、中、高剂量见表6。吸入药物的疗效取决于肺内沉积率,而肺内沉积率受药物剂型、给药装置、吸入技术等多种因素影响。一般而言,干粉吸入装置肺内沉积率高于标准颗粒定量气雾剂,软雾气雾剂和超细颗粒气雾剂在细支气管及肺泡内沉积率高于干粉剂和标准颗粒定量气雾剂。(2)口服给药:对于大剂量ICS+LABA仍不能控制的慢性重度持续性哮喘,可以附加小剂量口服激素(OCS)维持治疗。一般使用半衰期较短的激素(如泼尼松等),推荐采用每天或隔天清晨顿服给药的方式,以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的每日维持剂量最好≤10 mg,关于OCS维持治疗的疗程目前尚缺乏临床研究的证据。长期使用OCS可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤变薄、肌无力等。对于伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘患者,应慎重给予全身激素,需要密切随访。



2. β2受体激动剂:此类药物较多,可分为短效(维持时间4~6 h)、长效(维持时间10~12 h)以及超长效(维持时间24 h)β2受体激动剂。长效制剂又可分为快速起效的LABA(如福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗及奥达特罗等)和缓慢起效的LABA(如沙美特罗)。(1)短效β2受体激动剂(short-acting inhale bete2-agonist,SABA):常用药物如沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutaline)等。①吸入给药:可供吸入的SABA包括气雾剂、干粉剂和雾化溶液等。这类药物能够迅速缓解支气管痉挛,通常在数分钟内起效,疗效可维持数小时,是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物,也可用于预防运动性哮喘。这类药物应按需使用,不宜长期、单一、过量应用。不良反应包括骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等。目前认为当按需使用SABA时应同时联合吸入低剂量的ICS(证据等级A)。②口服给药:如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗等,通常在服药后15~30 min起效,疗效维持4~8 h不等。使用虽较方便,但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释和控释剂型的平喘作用维持时间可达8~12 h,特布他林的前体药班布特罗作用时间可维持24 h,可减少用药次数,适用于有夜间哮喘症状患者的治疗。③注射给药:虽然平喘作用较为迅速,但因全身不良反应的发生率较高,不推荐使用。(2)LABA:LABA舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA主要有沙美特罗和福莫特罗,以及超长效的茚达特罗、维兰特罗及奥达特罗等,可通过气雾剂、干粉剂等装置给药。福莫特罗起效最快,也可作为缓解药物按需使用。长期单独使用LABA有增加哮喘死亡的风险,不推荐长期单独使用LABA治疗(证据等级A)34]


3. ICS+LABA复合制剂:ICS+LABA具有协同的抗炎和平喘作用,可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效,并可增加患者的依从性、减少大剂量ICS的不良反应,尤其适合于中至重度慢性持续哮喘患者的长期治疗(证据等级A)35],低剂量ICS+福莫特罗复合制剂可作为按需使用药物,包括用于预防运动性哮喘36]。目前在我国临床上应用的ICS+LABA复合制剂有不同规格的丙酸氟替卡松-沙美特罗干粉剂、布地奈德-福莫特罗干粉剂、丙酸倍氯米松-福莫特罗气雾剂和糠酸氟替卡松-维兰特罗干粉剂等。


4. 白三烯调节剂:包括白三烯受体拮抗剂(LTRA)和5-脂氧合酶抑制剂,是ICS之外可单独应用的长期控制性药物之一,可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药。在我国主要使用LTRA。LTRA可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化,但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便,尤其适用于伴有过敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、运动性哮喘患者的治疗37],该药物在我国临床应用已有20多年,总体是安全、有效的。但是最近美国FDA发出警示,使用白三烯受体拮抗剂时要注意出现精神症状的不良反应。


5. 茶碱:具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用,低浓度茶碱具有一定的抗炎作用38]。研究结果显示,茶碱的代谢有种族差异性,中国人与美国人相比,血浆药物分布浓度高,总清除率低。因此,中国人给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用39]。国内研究结果证实,小剂量茶碱联合激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效,对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则较高剂量激素疗法弱(证据等级C)40, 41]。对吸入ICS或ICS+LABA仍未控制的哮喘患者,可加用缓释茶碱维持治疗42, 43]


由于茶碱价格低廉,在我国广泛使用。茶碱的不良反应有恶心呕吐、心律失常、血压下降及多尿等,茶碱使用后血药浓度的个体差异大。多索茶碱的作用与氨茶碱相同,不良反应较轻。双羟丙茶碱的作用较弱,不良反应较少。


6. 抗胆碱药物:吸入性抗胆碱药物,如短效抗胆碱药物(short-acting muscarinic antagonist,SAMA)异丙托溴铵和长效抗胆碱药物(long-acting muscarinic antagonist,LAMA)噻托溴铵,具有一定的支气管舒张作用,但较β2受体激动剂弱,起效也较慢。抗胆碱药物可通过气雾剂、干粉剂和雾化溶液给药。本品与β2受体激动剂联合应用具有互补作用。雾化吸入SAMA异丙托溴铵与SABA沙丁胺醇复合制剂是治疗哮喘急性发作的常用药物。哮喘治疗方案中的第4级和第5级患者在吸入ICS+LABA治疗基础上可以联合使用吸入LAMA。妊娠早期、患有青光眼、前列腺肥大的患者应慎用此类药物。


新近上市的ICS+LABA+LAMA三联复合制剂糠酸氟替卡松-维兰特罗-乌美溴铵干粉剂、布地奈德-福莫特罗-格隆溴铵气雾剂,都是在ICS+LABA复合制剂基础上再加上LAMA,重度哮喘患者使用吸入的三联复合制剂更为方便。


7. 甲磺司特:是一种选择性Th2细胞因子抑制剂,可抑制IL-4、IL-5的产生和IgE的合成,减少嗜酸粒细胞浸润,减轻气道高反应性。该药为口服制剂,安全性好,适用于过敏性哮喘患者的治疗44]


8. 生物靶向药物:已经上市的治疗哮喘的生物靶向药物包括抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体、抗IL-5受体单克隆抗体和抗IL-4受体单克隆抗体,这些药物主要用于重度哮喘患者的治疗(详见重度哮喘章节)。


9. 过敏原特异性免疫疗法(allergen specific immune therapy,AIT):通过皮下注射常见吸入过敏原(如尘螨、豚草等)提取液,可减轻哮喘症状和降低气道高反应性45],适用于过敏原明确,且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者46],具体使用方法详见中国过敏性哮喘诊治指南30]。AIT存在过敏反应的风险,应在医师指导下进行。舌下给药较皮下注射方便,过敏反应发生率低,但其长期疗效尚待进一步验证47](证据等级A)。


10. 其他治疗哮喘药物:第二代抗组胺药物(H1受体拮抗剂)如氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁,其他口服抗变态反应药物如曲尼司特(tranilast)、瑞吡司特(repirinast)等,抗组胺药物在哮喘治疗中作用较弱,主要用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者,不建议长期使用抗组胺药物。


(四)制订治疗方案


一旦确立了哮喘的诊断,尽早开始规律的控制治疗对于取得最佳的疗效至关重要。对于成人哮喘患者的初始治疗,应根据患者具体情况选择合适的级别,或在两相邻级别之间的建议选择高的级别,以保证初始治疗的成功率(表7)。



GINA目前推荐所有成年和青少年哮喘患者接受包含ICS的控制治疗,以降低重度急性发作的风险,ICS可以作为每日常规用药,在轻度哮喘患者中可采用ICS+福莫特罗按需给药。


整个哮喘治疗过程中需要连续对患者进行评估、调整并观察治疗反应。控制性药物的升降级应按照阶梯式方案选择。哮喘控制维持至少3个月以上可以考虑降级治疗,以找到维持哮喘控制的最低有效治疗级别。


1. 第1级治疗:仅限用于偶有短暂的白天症状(每月少于2次,每次持续数小时),没有夜间症状,无急性发作风险,肺功能正常的患者。(1)推荐治疗方案:按需低剂量ICS+福莫特罗吸入剂;(2)其他治疗方案:吸入低剂量ICS和按需吸入SABA(证据级别B)48, 49];(3)不推荐:吸入抗胆碱能药物(如异丙托溴铵)、口服SABA或短效茶碱,这些药物也能缓解哮喘症状,但起效慢,口服SABA和茶碱有不良反应。快速起效的LABA,如福莫特罗能够和SABA一样迅速缓解哮喘症状。


如症状超出上述程度,存在任何急性发作的危险因素(如FEV1<80%预计值或个人最佳值)或过去一年有哮喘急性发作病史,均需要每天规律使用控制性药物。


2. 第2级治疗:低剂量控制性药物加按需使用缓解药物。(1)推荐治疗方案:低剂量ICS加按需使用缓解药物。低剂量ICS+福莫特罗按需使用可以作为第2级哮喘治疗的首选方案之一50, 51](证据级别A),运动性哮喘患者也可在运动前加用;(2)其他治疗方案:LTRA可用于不能够或不愿意接受ICS治疗、对ICS不良反应不能耐受,或合并过敏性鼻炎、咳嗽变异性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林以及药物诱发的哮喘初始治疗37, 52](证据等级B),但其作用比ICS弱53](证据等级A)。对于单纯的季节性哮喘(如对花粉过敏),可在症状出现时立即开始ICS治疗,持续到花粉季节结束后4周。


3. 第3级治疗:(1)推荐治疗方案:低剂量ICS+LABA复合制剂作为维持治疗。低剂量ICS+福莫特罗按需治疗或SABA按需治疗。糠酸氟替卡松-维兰特罗可以1次/d吸入给药。在相同剂量的ICS基础上联合LABA,能够更有效地控制症状、改善肺功能、减少急性发作的风险54](证据等级A)。由我国学者发起的在亚洲数个国家开展的一项多中心临床试验也得到类似的结果55](证据等级C)。(2)其他治疗方案:增加ICS至中等剂量,但疗效不如联合LABA54, 56](证据等级A),或低剂量ICS联合LTRA57](证据等级A)或缓释茶碱58](证据等级B)或甲磺司特。


4. 第4级治疗:(1)推荐治疗方案:中等剂量ICS+LABA维持治疗;(2)其他治疗方案:高剂量ICS加吸入噻托溴铵,在6岁以上哮喘患者,联合噻托溴铵软雾剂吸入治疗,可以改善肺功能(证据级别A)59]和延长需要口服激素治疗的急性发作出现时间(证据级别B)60]。如果采用中等剂量ICS+LABA控制不佳,可以考虑增加一种控制性药物,如LTRA、缓释茶碱61](证据等级B)、甲磺司特。高剂量ICS+LABA,增加ICS剂量获益有限,而不良反应显著增加62, 63](证据等级A)。


5. 第5级:推荐进行临床表型评估和考虑附加药物治疗。采用第4级治疗,且吸入技术正确,依从性良好,而仍有持续哮喘症状或有急性发作的患者,需要转诊到哮喘专科按重度哮喘处理。第5级治疗考虑采用的选择,推荐治疗方案:高剂量ICS+LABA,根据哮喘临床表型评估再附加药物治疗:(1)抗胆碱能药物:能够进一步提高肺功能,改善哮喘控制64](证据等级B);(2)抗IgE单克隆抗体治疗:抗IgE单克隆抗体推荐用于第4级治疗仍不能控制的重度过敏性哮喘(证据等级A)65];(3)生物标志物指导的治疗:对使用大剂量ICS或ICS+LABA仍有症状持续、急性发作频繁的患者,可根据诱导痰和外周血嗜酸粒细胞检查调整治疗,判断是否为嗜酸粒细胞增高的哮喘,可选用抗IL-5单克隆抗体、或抗IL-5受体单克隆抗体、或抗IL-4受体单克隆抗体治疗,这一治疗策略可减少哮喘急性发作和降低ICS的剂量(证据级别A)66]。FeNO与嗜酸粒细胞气道炎症关系密切,部分研究结果表明,根据FeNO检查结果调整治疗能够降低哮喘急性发作的风险67](证据等级A),但仍需要更多临床试验的验证;(4)支气管热成形术:是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术,可以减少哮喘患者的支气管平滑肌数量,降低支气管收缩能力和降低气道高反应性。对于第4级或以上治疗仍未控制的哮喘是一种可以选择的方法68, 69](证据等级B),其长期疗效尚待观察;(5)加用阿奇霉素:(每周3次,超适应证使用),在中高剂量ICS+LABA治疗下仍有持续哮喘症状的患者,口服阿奇霉素治疗可减少哮喘的急性发作和改善患者生活质量(证据级别B)70, 71]。但要注意药物的不良反应,如常见的腹泻、Q-T间期延长、听力下降等。在开始治疗之前,有必要进行痰液检查以排除非典型结核分枝杆菌感染,阿奇霉素治疗也可能增加个体和群体的致病菌耐药几率,使用时需权衡利弊;(6)附加低剂量口服糖皮质激素(OCS):口服泼尼松≤10 mg/d或其他等效剂量。对部分重度哮喘有效,但有时出现不良反应20](证据等级D)。对预期使用超过3个月的患者需要预防骨质疏松。哮喘的分级治疗方案总结见表5


(五)调整治疗方案


哮喘治疗方案的调整策略主要是根据症状控制水平和风险因素水平(主要包括肺功能受损的程度和哮喘急性发作史)等,按照哮喘阶梯式治疗方案进行升级或降级调整,以获得良好的症状控制并减少急性发作的风险。各治疗级别方案中都应该按需使用缓解药物以迅速缓减症状,规律使用控制药物以维持症状的控制。多数患者数天内症状得到缓解,但完全控制往往需要3~4个月,而重症哮喘和长期没有得到有效治疗者通常需更长时间。


治疗方案的实施过程是由患者哮喘控制水平所驱动的一个循环,必须进行持续性的监测和评估(图1)来调整治疗方案以维持哮喘控制,并逐步确定维持哮喘控制所需的最低治疗级别,保证治疗的安全性,降低医疗成本。需要对哮喘患者定期进行评估,随访频率取决于初始治疗级别、治疗的反应性和患者自我管理能力。通常起始治疗后每2~4周需复诊,以后每1~3个月随访1次,定期指导患者正确掌握药物吸入技术有助于哮喘控制72](证据等级C)。


1. 升级治疗:当目前级别的治疗方案不能控制哮喘[症状持续和(或)发生急性发作],应给予升级治疗,选择更高级别的治疗方案直至哮喘达到控制为止。升级治疗前需排除和纠正下列影响哮喘控制的因素:(1)药物吸入方法不正确;(2)依从性差;(3)持续暴露于触发因素(如变应原、烟草、空气污染、β受体阻断剂或非甾体类抗炎药等);(4)存在合并症所致呼吸道症状及影响生活质量;(5)哮喘诊断错误等。


哮喘的升级治疗分为以下3种方式:(1)升级维持治疗:适用于在当前治疗级别不能取得控制,且排除了上述影响哮喘控制的因素的哮喘患者,应考虑高一级治疗方案当中的推荐选择方案,2~3个月后进行评估,如疗效不佳,可考虑其他推荐方案;(2)短程加强治疗:适用于部分哮喘患者出现短期症状加重,如发生病毒性上呼吸道感染或季节性变应原暴露时,可选用增加维持用药剂量1~2周的方法;(3)日常调整治疗:在布地奈德-福莫特罗或丙酸倍氯米松-福莫特罗每日维持用药的基础上,根据患者哮喘症状出现情况按需增加使用次数作为缓解治疗。


2. 降级治疗:当哮喘症状得到控制并维持至少3个月,且肺功能恢复正常并维持平稳状态,可考虑降级治疗。关于降级的最佳时机、顺序、剂量等方面的研究甚少,降级方法则因人而异,主要依据患者目前治疗情况、风险因素、个人偏好等。如降级过度或过快,即使症状控制良好的患者,其发生哮喘急性发作的风险也会增加。完全停用ICS有可能增加急性发作的风险,激素减量时气道高反应性测定和痰嗜酸粒细胞计数可预测症状失控的风险73]。过去12个月中有过急性发作病史者在降级治疗时急性发作的风险增加74]


降级治疗原则:(1)哮喘症状控制且肺功能稳定3个月以上,可考虑降级治疗。如存在急性发作的危险因素,如SABA用量每月>1支(200喷/支)、依从性或吸入技术差、FEV1占预计值%<60%、吸烟或暴露于变应原、痰或血嗜酸粒细胞增高、存在合并症或有重大心理或社会经济问题,或存在固定的气流受限等,一般不推荐降级治疗。确需降级也应在严密的监督和管理下进行;(2)降级治疗应选择适当时机,需避开患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等;(3)每3个月减少ICS剂量25%~50%通常是安全可行的;(4)每一次降级治疗都应视为一次试验,有可能失败,需要密切观察症状控制情况、PEF变化、危险因素等,并按期随访,根据症状控制及急性发作的频率进行评估,并告知患者一旦症状恶化,需恢复到原来的治疗方案。目前的降级治疗推荐意见尚缺乏循证医学依据。


推荐的药物减量方案的选择通常是首先减少激素用量(口服或吸入),再减少使用次数(由每日2次减至每日1次),然后再减去与激素合用的控制药物,以最低剂量ICS维持治疗。


(六)针对危险因素的干预措施


即使给予最大剂量的药物治疗,部分哮喘患者仍有急性发作。一次急性发作会显著增加未来1年内再次发作的风险。临床工作中,可以通过优化哮喘药物治疗方案以减少急性发作,同时,要关注并识别有急性发作高危因素的哮喘患者,制定相应的干预策略以减少未来急性发作的风险。


七、哮喘急性发作期的处理

哮喘急性发作是指患者喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状在短时间内出现或迅速加重,肺功能恶化,需要给予额外的缓解药物进行治疗的情况19](证据等级D)。哮喘发作的常见诱因有接触变应原、各种理化刺激物或上呼吸道感染等,部分哮喘发作也可以在无明显诱因的情况下发生。哮喘发作多见于治疗依从性差、控制不佳的患者,但也可见于控制良好的患者75](证据等级C)。


哮喘发作时肺功能恶化以呼气流量降低为特征,通过比较PEF或FEV1与发作前的变化可以量化哮喘发作的严重程度76](证据等级C)。哮喘发作前症状加重能敏感地提示急性发作的发生77](证据等级C)。


哮喘发作的程度轻重不一,病情发展的速度也有不同,可以在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内危及生命。值得注意的是,重度哮喘发作亦可见于轻度或控制良好的哮喘患者。因此,识别具有哮喘相关死亡高危因素的患者非常重要,这些患者出现急性发作时应当尽早至医院就诊。高危患者包括:(1)曾经有过气管插管和机械通气濒于致死性哮喘的病史;(2)在过去1年中因为哮喘发作而住院或急诊;(3)正在使用或最近刚刚停用口服激素;(4)目前未使用吸入激素;(5)过分依赖SABA,特别是每月使用沙丁胺醇(或等效药物)超过1支的患者;(6)有心理疾病或社会心理问题,包括使用镇静剂;(7)对哮喘治疗依从性差;(8)有食物过敏史。


哮喘发作的治疗取决于哮喘加重的严重程度以及对治疗的反应。治疗的目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和改善低氧血症,同时还需要制定长期治疗方案以预防再次急性发作。


(一)轻中度哮喘发作的处理


1. 轻中度哮喘发作的自我处理:轻度和部分中度急性发作的哮喘患者可以在家庭中进行自我处理。SABA是缓解哮喘症状最有效的药物,患者可以根据病情轻重每次使用2~4喷,一般间隔3 h重复使用,直到症状缓解78]。在使用SABA时应该同时增加控制药物(如ICS)的剂量,增加的ICS剂量至少是基础使用剂量的两倍,最高剂量可用到2000 μg/d二丙酸倍氯米松或等效剂量的其他ICS治疗。如果控制药物使用的是布地奈德-福莫特罗联合制剂,则可以直接增加吸入布地奈德-福莫特罗(160/4.5 μg规格)1~2吸,但该药物每天不要超过8吸。


口服激素的使用:若初始治疗和增加控制治疗2~3 d后患者症状未完全缓解;或者症状迅速加重,PEF或FEV1占预计值%<60%;或者患者既往有突发严重哮喘急性发作史,应口服激素治疗,建议给予泼尼松0.5~1.0 mg/kg或等效剂量的其他口服激素治疗5~7 d。


后续处理:初始治疗1~2 d自我评估治疗反应不佳,如哮喘症状使日常活动受限或PEF下降>20%达2 d以上,应及时到医院就诊,在医师指导下调整治疗。经过自我处理后,即使症状缓解的患者也建议到医院就诊,评估哮喘控制状况和查寻发作原因,调整控制药物的使用,预防以后的哮喘发作。


2. 轻中度急性发作的医院(急诊室)处理:若患者在家中自我处理后症状无明显缓解,或者症状持续加重,应立即至医院就诊。反复使用吸入性SABA是治疗急性发作最有效的方法78](证据等级A),在第1小时可每20分钟吸入4~10喷,随后根据治疗反应,轻度急性发作可调整为每3~4小时吸入2~4喷,中度急性发作每1~2小时重复吸入6~10喷。对初始吸入SABA反应良好,呼吸困难显著缓解,PEF占预计值%>60%~80%,且疗效维持3~4 h,通常不需要使用其他药物。也可以采用雾化吸入SABA和SAMA雾化溶液,每4~6小时1次。


口服激素治疗:对SABA初始治疗反应不佳或在控制药物治疗基础上发生急性发作的患者,推荐使用泼尼松0.5~1.0 mg/kg或等效剂量的其他全身激素口服5~7 d。症状减轻后迅速减量或完全停药。


雾化吸入激素:对全身使用激素有禁忌证的患者,如胃十二指肠溃疡、糖尿病等,可以给予激素雾化溶液吸入治疗,但雾化吸入激素与口服激素相比费用更贵。


经以上处理后,需要严密观察和评估病情,当病情持续恶化可收入院治疗。病情好转、稳定者可以回家继续治疗。急性发作缓解后,应该积极地寻找导致急性发作的原因,检查患者用药的依从性,重新评估和调整控制治疗方案。


(二)中重度急性发作的处理


中重度急性发作的患者应该按照以上介绍的哮喘发作的自我处理方法进行自我处理,同时尽快到医院就诊。


1. 急诊室或医院内的处理:(1)支气管舒张剂的应用:首选吸入SABA治疗。给药方式可用压力定量气雾剂经储雾器给药,或使用SABA的雾化溶液经喷射雾化装置给药。两种给药方法改善症状和肺功能的作用相似。初始治疗阶段,推荐间断(每20分钟)或连续雾化给药,随后根据需要间断给药(每4小时1次)。吸入型SABA(如沙丁胺醇或特布他林)较口服和静脉给药起效更快、不良反应更少。对中重度哮喘急性发作或经SABA治疗效果不佳的患者可采用SABA联合SAMA雾化溶液吸入治疗。重度患者还可以联合静脉滴注茶碱类药物治疗。一般氨茶碱每日剂量不超过0.8 g,静脉滴注过程中要密切观察对心血管、胃肠道的不良反应。不推荐静脉推注氨茶碱。伴有过敏性休克和血管性水肿的哮喘患者可以肌肉注射肾上腺素治疗,但不推荐常规使用。(2)全身激素的应用:中重度哮喘急性发作应尽早使用全身激素。口服激素吸收好,起效时间与静脉给药相近。推荐用法:泼尼松0.5~1.0 mg/kg或等效的其他激素。严重的急性发作患者或不宜口服激素的患者,可以静脉给药。推荐用法:甲泼尼龙80~160 mg/d,或氢化可的松400~1 000 mg/d分次给药。地塞米松因半衰期较长,对肾上腺皮质功能抑制作用较强,一般不推荐使用。静脉和口服给药的序贯疗法可减少激素用量和不良反应,如静脉使用激素2~3 d,继之以口服激素3~5 d。(3)氧疗:对有低氧血症(氧饱和度<90%)和呼吸困难的患者可给予控制性氧疗,使患者的氧饱和度维持在93%~95%。(4)其他:大多数哮喘急性发作并非由细菌感染引起,应严格控制抗菌药物使用指征,除非有明确的细菌感染的证据,如发热、脓性痰及肺炎的影像学依据等。


2. 急性重度和危重哮喘的处理:急性重度和危重哮喘患者经过上述药物治疗,若临床症状和肺功能无改善甚至继续恶化,应及时给予机械通气治疗,其指征主要包括:意识改变、呼吸肌疲劳、PaCO2≥45 mmHg等。对部分患者可使用经鼻高流量氧疗、经鼻(面)罩无创机械通气治疗,若无改善则尽早行气管插管机械通气。药物处理同前所述。


3. 治疗评估和后续处理:经初始足量的支气管舒张剂和激素治疗后,如果病情继续恶化需要进行再评估,考虑是否需要转入ICU治疗。初始治疗症状显著改善,PEF或FEV1占预计值%恢复到个人最佳值60%以上者可回家继续治疗,PEF或FEV1占预计值%为40%~60%者应在监护下回到家庭或社区医院继续治疗。


严重的哮喘急性发作意味着过去的控制治疗方案不能有效地控制哮喘病情和预防哮喘加重,或者是患者没有采用规范的控制治疗。患者缓解后出院时,应当检查患者治疗依从性是否良好、是否能正确使用吸入药物装置,找出急性发作的诱因,应当给患者制定详细的长期治疗计划,适当的指导和示范,并给予密切监护、长期随访。


哮喘急性发作患者的医院内治疗流程见图2



八、重度哮喘
(一)定义

在过去的一年中,需要使用全球哮喘防治创议(GINA)建议的第4级或第5级哮喘药物治疗,才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘79, 80]。重度哮喘分为以下2种情况:一种为第4级治疗能够维持控制,但降级治疗则会失去控制;另一种情况为第4级治疗不能维持控制,而需要采用第5级治疗。前一种情况称作为单纯重度哮喘,后一种情况称作为重度难治性哮喘(severe refractory asthma)。重度哮喘可分为以下几种临床类型:(1)早发过敏性哮喘;(2)晚发持续嗜酸粒细胞性哮喘;(3)频繁急性发作性哮喘;(4)持续气流受限性哮喘;(5)肥胖相关性哮喘80]

(二)评估

1. 明确哮喘诊断:大多数哮喘患者通过典型的病史即可做出诊断,但重度哮喘临床表现更为复杂,往往缺乏典型哮喘的特征性,容易与其他类似哮喘的疾病相混淆。

2. 明确是否属于重度哮喘:哮喘控制的标准应按照GINA的标准进行综合、全面的评估,以下几点为重度哮喘未控制的常见特征:(1)症状控制差:ACT≤19,或哮喘控制问卷(asthma control questionnale,ACQ)大于1.5,或符合GINA定义的未控制;(2)频繁急性发作:前一年需要2次或以上连续使用全身性激素(每次3 d以上);(3)严重急性发作:前一年至少1次住院、进入ICU或需要机械通气;(4)持续性气流受限:尽管给予充分的支气管舒张剂治疗,仍存在持续的气流受限(FEV1占预计值%<80%,FEV1/FVC<正常值下限);(5)高剂量ICS或全身性激素 (或其他生物制剂)可以维持控制,但只要激素减量哮喘就会加重。

3. 明确共患疾病和危险因素:重度哮喘多存在影响哮喘控制的共患疾病和危险因素。在评估这些因素之前,首先应当评估患者的依从性和吸入技术。

与重度哮喘有关的共患疾病有鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉、声带功能不全(可诱发喉部阻塞)、焦虑和抑郁、或持续接触变应原等。而主动和被动吸烟以及大气污染也是导致哮喘控制不良的重要原因。

4. 区分哮喘的临床表型:哮喘的临床表型是遗传因素和环境因素相互作用的结果。虽然目前还没有被广泛接受的哮喘表型的定义,但识别哮喘临床表型的一些特征,将有助于预测患者不同的自然病史,选择生物靶向药物治疗或其他治疗方法。不同的哮喘临床表型对治疗的反应有很大的差异,区分哮喘的临床表型有助于对患者进行更有针对性的治疗79, 80]

(三)处理

1. 教育和管理:依从性差、吸入药物使用不正确是哮喘难以控制的重要因素,教育的目的是提高患者依从性,使患者遵照哮喘行动计划规范用药,掌握正确的吸药技术,并自我监测病情。

2. 去除诱发因素和治疗共患疾病:过敏原持续暴露、社会心理因素及合并症的存在是哮喘难以控制的重要因素。治疗重度哮喘,首先要识别诱发因素,并避免接触各种过敏原及各种触发因素。对于存在心理因素、严重鼻窦炎、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等应给予积极有效的治疗。

3. 药物治疗:可用于重度哮喘治疗的药物包括ICS及OCS、LABA、LTRA、LAMA、缓释茶碱和大环内酯类药物等。

重度哮喘通常需要使用大剂量ICS, 如:每日二丙酸倍氯米松>1 000 μg(标准颗粒HFA)或>400 μg(超细颗粒HFA)、布地奈德>800 μg(DPI)、丙酸氟替卡松>500 μg(DPI)。对于大剂量ICS维持治疗再联合其他控制药物仍未控制者,或反复急性发作的患者,建议加用OCS作为维持用药,推荐初始剂量:泼尼松片每日0.5~0.8 mg/kg体重,当哮喘症状控制并维持一段时间后,逐渐减少OCS剂量,并确定最低维持剂量(一般≤10 mg/d)长期口服治疗。

LABA、LTRA、LAMA以及茶碱都需要与ICS联合使用。生物靶向药物是近年来用于治疗重度哮喘新的治疗药物,目前可以在临床应用的主要有以下一些药物。(1)抗IgE单克隆抗体:该药能够特异性地与IgE的FcεRI位点结合,从而阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合,抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的活化和脱颗粒。GINA推荐抗IgE单克隆抗体作为哮喘的第5级治疗药物之一,即经过吸入大剂量ICS,并联合LABA、LAMA等其他控制药物治疗后,症状仍未控制,且血清总IgE水平增高的重度过敏性哮喘。其治疗剂量及使用频率计算需基于患者血清总IgE水平和公斤体重,根据计量表计算出相应的给药剂量,每次皮下注射75~600 mg,每2~4周给药一次。抗IgE单克隆抗体治疗的起效时间目前没有较肯定的证据,一般至少使用12~16周后再评估其疗效81]。抗IgE单克隆抗体治疗可改善重度哮喘患者的症状、肺功能和生活质量,减少OCS和急救用药,降低哮喘严重急性发作率(证据等级A)82, 83, 84]。抗IgE单克隆抗体使用的安全性良好,常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应,但也有个别报道注射后出现严重过敏反应,因此该药应在具备有抢救过敏性休克的相关医疗机构进行注射,注射人员必须要经过专业培训。(2)抗IL-5单克隆抗体治疗85]:抗IL-5单克隆抗体通过阻断IL-5的作用,抑制体内的嗜酸粒细胞增多。研究结果显示,抗IL-5单克隆抗体可以减少近50%的急性发作,减少约1/3的急诊或住院率,减少口服激素剂量,改善哮喘控制和肺功能等。已上市的产品有美泊利单抗(mepolizumab)等。GINA推荐抗IL-5单克隆抗体作为外周血嗜酸粒细胞≥300/μl的重度哮喘患者的第5级治疗药物之一8]。(3)抗IL-5受体(IL-5R)的单克隆抗体86]:如贝那利单抗(benralizumab)。抗IL-5R单克隆抗体直接作用于嗜酸粒细胞表面的IL-5Rα,通过抗体依赖的细胞毒作用直接快速地清除嗜酸粒细胞。研究结果表明贝那利单抗用于重度嗜酸粒细胞性哮喘疗效显著,改善患者症状、肺功能和生活质量,同时显著减少口服激素的剂量。GINA指南指出,对于使用第4级、第5级方案治疗,哮喘仍然不能控制,外周血嗜酸粒细胞≥300/μl的重症哮喘患者,推荐使用抗IL-5单克隆抗体和抗IL-5R单克隆抗体治疗8] (证据级别C)。ERS/ATS难治性哮喘指南推荐外周血嗜酸粒细胞≥150/μl,以往有哮喘发作的重症哮喘患者即可以使用抗IL-5单克隆抗体和抗IL-5R单克隆抗体治疗79](证据级别C)。(4)抗IL-4R单克隆抗体87]:如Dupilumab,该药与IL-4R结合,能抑制IL-4R与IL-4和IL-13结合,阻断其介导的下游信号转导,抑制气道炎症,减少嗜酸粒细胞。该药治疗后可以减少口服激素用量,减少急性发作,改善症状和肺功能。ERS/ATS难治性哮喘指南推荐抗IL-4R单克隆抗体用于外周血嗜酸粒细胞≥150/μl或FeNO>25 ppb的重度哮喘治疗79] (证据级别C)。(5)大环内酯类药物:在美国胸科学会和欧洲呼吸学会2019年颁布了新的难治性哮喘诊治指南,在第5级的成人哮喘患者,经规范治疗后哮喘症状仍然不能控制,有条件的推荐试用大环内酯类药物治疗,如口服阿奇霉素250~500 mg/d,每周3次,治疗26~48周,可以减少哮喘急性发作79]。但长期使用大环内脂类药物可以有腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应。该药治疗一年以上对哮喘的获益和风险还缺乏临床研究。

4. 支气管热成形术(bronchial thermoplasty,BT)这是一项在支气管镜下进行的非药物治疗技术,能够减少气道平滑肌的数量、降低ASM收缩力、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量,并减少药物的使用20]。其短期疗效与安全性正逐渐被越来越多的研究所证实68, 69],但其远期疗效仍需作进一步研究。

对于已经规范使用了GINA第4级或第5级治疗方案半年或更长时间治疗后,仍然不能达到良好控制的哮喘患者;或者已经规范使用GINA第4级或第5级治疗方案后,虽然可以维持哮喘控制,但在降级治疗中(尤其是口服激素减量时)反复失去控制的患者可以考虑BT的治疗。此项操作需在有资质的医院开展,同时需注意其并发症的发生。


九、特殊类型哮喘及哮喘的某些特殊问题
(一)咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)

CVA是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现,无明显喘息、气促等症状,但存在气道高反应性的一种不典型哮喘88]。国内外多项研究结果显示,CVA是成人慢性咳嗽的常见病因89, 90, 91, 92],国内多中心调查结果显示其占慢性咳嗽病因的三分之一89]

CVA的主要表现为刺激性干咳,通常咳嗽较剧烈,夜间咳嗽为其重要特征93]。部分患者有季节性。在剧烈咳嗽时可伴有呼吸不畅、胸闷、呼吸困难等表现。常伴发过敏性鼻炎。感冒、异味、油烟和冷空气容易诱发或加重咳嗽,但此临床特点不具诊断价值94]

支气管激发试验阳性是诊断CVA最重要的条件,但临床上亦要注意假阳性和假阴性的可能,需结合治疗反应,抗哮喘治疗有效才能确诊88, 95]。近半数CVA患者存在小气道功能紊乱96]。绝大部分CVA患者诱导痰嗜酸粒细胞增加,少部分显著增加,但总体增高比例不如典型哮喘。诱导痰嗜酸粒细胞较高者发展为典型哮喘的概率更高97](证据等级C)。FeNO水平与诱导痰嗜酸粒细胞水平具有一定相关性,FeNO增高提示诱导痰嗜酸粒细胞增高,但FeNO检测正常不能排除诱导痰嗜酸粒细胞增高。慢性咳嗽患者诱导痰嗜酸粒细胞增加和FeNO水平增加提示CVA的可能98]。嗜酸粒细胞性支气管炎有与CVA类似的临床表现、气道炎症和激素治疗反应,但无气道高反应性98, 99](证据等级C)。临床上无法进行支气管激发试验的慢性咳嗽患者,无提示其他慢性咳嗽病因的特征,可考虑按CVA进行经验性治疗,但治疗无效时需进一步检查。某些气道内疾病如腺瘤、支气管结核有时亦存在反复咳嗽症状,可能会误诊为CVA,临床上需注意鉴别。

CVA的治疗原则与哮喘治疗相同,大多数患者ICS或ICS+LABA治疗有效,治疗时间在8周以上88, 95](证据等级B)。部分患者停药后可以复发,需要长期治疗。LTRA治疗有效88, 95](证据等级C)。很少需要口服激素治疗,对于气道炎症严重的CVA或ICS治疗效果不佳时,可以考虑升级治疗,加用白三烯受体拮抗剂治疗,或短期使用中低剂量口服激素治疗。

(二)胸闷变异性哮喘(chest tightness variant asthma,CTVA)

近年来我国专家发现存在以胸闷为唯一症状的不典型哮喘,命名为“胸闷变异性哮喘”(chest tightness variant asthma,CTVA)16],这类患者以中青年多见,起病隐匿,胸闷可在活动后诱发,部分患者夜间发作较为频繁,没有反复发作的喘息、气促等典型的哮喘表现,常伴有焦虑。肺部听诊没有哮鸣音,具有气道高反应性、可逆性气流受限以及典型哮喘的病理生理特征100],并对ICS或ICS+LABA治疗有效。

(三)围手术期哮喘管理

围手术期(perioperative period)是从患者决定接受手术治疗开始,到手术治疗直至基本康复,约在术前5~7 d至术后7~12 d。围手术期哮喘管理目标:降低围手术期哮喘急性发作风险,降低麻醉、手术操作气道不良事件的风险。

1. 术前准备:完整的术前评估与准备及哮喘的良好控制是保证围手术期安全的关键。评估应包括症状评估及围手术期急性发作风险评估。对于择期手术,哮喘评估应至少在术前1周进行101](证据等级D)。哮喘症状未控制及近期发生过急性发作的哮喘患者,其围手术期发生支气管痉挛的风险增高101, 102](证据等级D)。围手术期哮喘患者推荐常规行肺功能检查,尤其对于症状未控制的哮喘患者101]。2019版GINA指南推荐,所有哮喘患者择期手术应在达到良好哮喘控制后进行8](证据等级D);对于急诊手术,则应充分权衡患者可能存在的气道风险与手术必要性。所有哮喘患者,围手术期应规律应用维持药物。静脉激素治疗可能更适合于急诊手术患者101](证据等级D)。

2. 术中管理:神经肌肉阻滞剂是最常见诱发过敏反应的药物103](证据等级D),如阿曲库铵、米库溴铵等,均可诱导组胺释放效应,而罗库溴铵适用于哮喘患者快速气管插管104](证据等级D)。七氟醚作为吸入性麻醉诱导剂,其耐受性良好且具有支气管舒张作用105](证据等级A)。

3. 术后管理:术后良好的镇痛、加强呼吸训练、控制胃食管反流等可能有助于减少哮喘急性发作风险106, 107](证据等级A)。无创正压通气对于气管拔管后持续气道痉挛的哮喘患者可能获益108]

(四)阿司匹林及药物诱发性哮喘

应用某些药物而引起的哮喘发作,称为药物诱发性哮喘(drug-induced asthma,DIA)。常见的药物包括非甾体类抗炎药物(NSAIDs),其他药物还有降压药、β受体阻滞剂、抗胆碱药、抗生素和某些生物制剂109]。哮喘患者在服用阿司匹林数分钟或数小时后可诱发哮喘急性发作,这是对以阿司匹林为代表的NSAIDs不耐受现象,称为阿司匹林性哮喘(aspirin induced asthma,AIA)110]。妊娠期尤其妊娠后期使用治疗剂量的阿司匹林可提高后代儿童期哮喘的发生风险111]

近40%的AIA患者存在慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。AIA的典型临床表现:在服用阿司匹林等NSAIDs药物10~120 min后出现严重的哮喘发作,常伴有发绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安或伴咳嗽109]。大多根据服用阿司匹林等环氧酶抑制剂后引起哮喘急性发作的病史而诊断,阿司匹林激发试验被用于诱导支气管痉挛,以诊断AIA,包括口服阿司匹林和吸入赖氨酸-阿司匹林激发试验112],但因能诱发严重的支气管痉挛,必须由经验丰富的医务人员和具备一定抢救条件下进行。

预防DIA最有效的方法是避免再次应用该类药物,对于那些需大剂量糖皮质激素来控制哮喘症状,或常规治疗难以改善鼻部炎症和息肉病变,或因其他疾病而需服用阿司匹林的阿司匹林性哮喘患者,可进行脱敏治疗113](证据等级B)。控制鼻部疾病、LTRA治疗均有助于阿司匹林性哮喘症状的改善。当有临床需求需要使用NSAIDs药物时,建议考虑使用COX2抑制剂。

(五)妊娠期和月经期哮喘

妊娠期哮喘是指女性怀孕期间出现的哮喘。大约4%~8%孕妇患哮喘114],1/3哮喘患者因妊娠而加重,多发生在妊娠第24~36周115];妊娠期前三个月体重增加超过5 kg与哮喘急性加重风险呈正相关,且风险会随体重增长而进一步增加116]。妊娠哮喘不仅影响孕妇,还影响胎儿;未控制的妊娠哮喘会导致孕妇发生子痫或妊高症117],还可增加围产期病死率、早产率和低体重儿的发生率118],而目前妊娠期哮喘的控制管理现状不容乐观119]

妊娠期哮喘治疗原则与典型哮喘相同,基于妊娠安全性考虑,药物选择要慎重120];在妊娠过程中停用ICS可导致哮喘急性发作14]。LTRA可减少症状,且不增加早产的风险,有文献将其归为B类药121]。从妊娠早期补充适量维生素D可减少哮喘高危后代的儿童期哮喘、发作性喘息的发生,而妊娠期饮食中富含叶酸并同时服用推荐水平及以上剂量的叶酸补充剂则会轻度提高后代儿童期哮喘的发生风险122]

妊娠期哮喘的全程化管理可以减少哮喘症状波动或急性发作给孕妇和胎儿带来的负面影响。包括:(1)评估和监测哮喘病情:监测PEF变异率;(2)控制哮喘加重的因素,避免接触诱发因素123];(3)妊娠哮喘急性发作时,咳嗽、胸闷、气急、喘息或PEF下降20%,胎动减少以及SaO2<90%时,应立即每20分钟吸入2~4吸沙丁胺醇,观察1 h,无改善需立即就诊;(4)如哮喘急性发作严重,且胎儿已成熟,可考虑终止妊娠。哮喘的控制是减少母体和胎儿风险的保证;(5)以FeNO指导用药的孕期哮喘管理方式,可预防后代学龄前期哮喘的发生124]

月经性哮喘是指妇女哮喘发作与其月经周期有关,目前将月经前哮喘和月经期哮喘统称为“月经性哮喘”125]。它与重度哮喘或难治性哮喘相关126]。凡在月经前后出现规律性哮喘而且排除其他原因引起的喘息即可诊断127]

月经性哮喘治疗处理原则与典型的哮喘类似。月经前易发作哮喘的,可在周期性哮喘发作前数天口服预防药物,如酮替芬(2次/d,每次1 mg)或孟鲁司特(10 mg,1次/d)128];月经来潮前适时使用黄体酮肌内注射,可防止黄体酮水平的突然下降;酌情使用炔羟雄烯唑,对经前期紧张者有效。

(六)哮喘合并慢性阻塞性肺疾病

2014年GINA和GOLD指南同时提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)这个概念,ACOS以持续气流受限为特征,同时伴有哮喘和慢阻肺相关的临床特点。以后改称为ACO,GINA 20198]认为ACO并不是一种病名,是临床上对同时具有哮喘和慢阻肺特征的一种描述性用语,其包含了哮喘和慢阻肺不同的临床表型,ACO的患病率在15%~20%129]

目前ACO尚无公认的诊断标准,符合如下标准的患者需考虑ACO诊断:(1)已诊断慢阻肺的患者,如存在可逆的气流受限(吸入支气管舒张剂后FEV1改善率>12%,且绝对值升高>200 ml)、FeNO增高、诱导痰嗜酸性粒细胞增高、既往有哮喘病史,需考虑ACO诊断;(2)已诊断哮喘的患者,经过3~6个月规范治疗后,仍然存在持续气流受限(吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%),存在有害气体或物质暴露史(吸烟或既往吸烟≥10包年),高分辨率CT(HRCT)判断存在肺气肿以及肺功能检查弥散功能下降,需考虑ACO的诊断130]。就目前的研究,ACO不是一个独立的疾病,而是哮喘和慢阻肺两个疾病共存。

ACO的治疗推荐联合应用ICS-LABA-LAMA。同时,ACO治疗应包括戒烟、肺康复、疫苗接种和合并症的治疗。


十、哮喘的管理、教育和预防
喘患者的教育和管理是哮喘防治工作中重要的组成部分,是提高疗效、减少急性发作、提高患者生活质量的重要措施。

(一)哮喘的管理

尽管哮喘尚不能根治,但通过有效的管理可使哮喘病情得到理想的控制。哮喘管理的长期目标是:(1)达到良好的症状控制并维持正常活动水平;(2)最大程度降低急性发作、固定性气流受限和药物不良反应的未来风险14](证据等级A)。在与患者制定哮喘管理的共同目标时,要考虑到不同的医疗制度、药物的可及性、文化差异和个人喜好等因素2, 14](证据等级A)。

建立医患之间的合作关系(伙伴关系)是实现有效哮喘管理的首要措施。医务人员与哮喘患者或其家人建立良好的合作关系,有助于患者获得疾病知识、自信和技能,在哮喘管理中发挥主要作用。针对自我管理的个性化教育可降低哮喘病残率131](证据等级A)。应鼓励患者参与治疗决策,表达他们的期望和关心的问题。

1. 基于控制的哮喘管理:在基于控制水平的哮喘治疗和管理策略中,评估、调整治疗、监测治疗反应形成一个持续的循环过程(图1)。在选择治疗方案和监测治疗反应时,应兼顾哮喘控制的两个方面(即症状控制和未来风险),同时对于哮喘药物治疗的再评估,达到所谓的“整体控制”(overall control)。

2. 哮喘指南的推广:指南要在全国范围内进行推广和实施,将其整合到医疗实践中。指南是一个指导性文件,各级医疗机构可根据当地不同情况实施落实,然后评估其有效性和可持续性。在指南实施过程中可能会遇到一些障碍,有的与医疗制度和专业人员有关,有的与患者有关。我国学者的调查结果表明,医务人员的哮喘知识、患者的疾病认知等因素,都会影响哮喘规范化诊治的实施和哮喘的控制水平132](证据等级C)。

(二)哮喘患者的教育

对哮喘患者的教育必须成为医患之间(包括家属)所有互助关系中的组成部分。通过开展患者教育活动,可提高患者对哮喘的认识和对治疗的依从性,增强自我监测和管理能力,减少急性发作、住院率及病死率,提高生活质量133](证据等级C)。

1. 用药依从性和正确使用吸入装置的指导和培训:(1)用药依从性及其他指导:哮喘需要长期规范化治疗,但国内外调查显示哮喘患者治疗依从性普遍偏低。成人患者不遵医嘱用药的发生率在50%左右134](证据等级C),重症哮喘患者的依从性更差135](证据等级C)。依从性高低与哮喘的转归密切相关,依从性提高可显著改善哮喘控制水平134](证据等级C)。如何改善患者的依从性成为当前临床实践的难点问题。解决这一问题首先需要判断患者依从性状态,分析导致患者依从性差的原因14](证据等级A),并根据存在的问题制定针对性的解决方案,可通过选择正确的药物如由医生和患者共同决策药物/剂量的选择;尽量选择长效制剂,最好是每日1次或2次用药,可以提高治疗的依从性。加强患者自我管理、制定书面治疗计划,推进以患者为中心的沟通方式,提高医护人员的沟通技巧,完善教育和管理结构,如国内文献报道哮喘专病门诊、哮喘宣教中心、哮喘患者协会“三位一体”的系统教育管理模式可显著提高患者对治疗的依从性和疾病控制水平136](证据等级C);充分发挥社区医疗服务中心在慢病管理中的作用,从而提高哮喘患者治疗的依从性。(2)正确使用吸入装置技巧的培训:吸入装置种类繁多,使用不当会导致哮喘控制不佳,增加哮喘急性发作的风险以及吸入药物的不良反应,甚至使患者产生抵触吸入制剂的情绪,因此吸入制剂的正确使用非常重要。国外研究结果显示,70%~80%的患者不能正确使用吸入装置,而且许多医生也不能正确指导患者如何使用好吸入装置137](证据等级D)。因此,吸入装置的运用技巧培训非常必要。随时评估患者吸入装置的应用情况,反复对患者进行吸入技术教育可提高正确使用率。医生、临床药师或护士应当以实物正确演示每一种所处方的吸入装置的使用方法,然后让患者练习,查看患者药物使用的细节,发现错误及时纠正,如此反复数次。推荐在吸入装置技巧培训时引入视频教育模式,以提高吸入装置的正确使用率。

2. 哮喘常识教育:哮喘患者所需的疾病相关知识和技能培训可能因年龄、文化程度、经济状况、个人意愿等不同而有所不同,但都需要一定的基本知识和技能。哮喘常识教育的内容包括:哮喘的诊断、基本治疗原则、缓解药物与控制药物的差别、潜在的药物不良反应、预防症状及急性发作、如何认识哮喘加重,应该采取什么措施、何时/如何寻求医疗服务、治疗并发症。通过建立伙伴关系、传授内容和方式适应患者对健康知识的认知程度、充分讨论患者关心的问题、形成共同目标,有助于提高常识传授的效果。

3. 病情自我监测和管理138]:控制哮喘的关键环节是患者的自我管理。由健康教育团队(包括医生、药师和护士)有效指导的哮喘自我管理可大大降低哮喘的致残率,能减少1/3~2/3的哮喘相关住院率、急诊就诊和非预期就医、误工/误学时间及夜间憋醒等14](证据等级A)。哮喘行动计划有助于提高哮喘控制率。书面的哮喘行动计划由医生帮助患者制定,包括自我监测,对治疗方案和哮喘控制水平进行周期性评估,在症状和PEF提示哮喘控制水平变化时如何及时调整治疗方案以达到并维持哮喘控制,如何及时接受治疗等。同时正确使用峰流速仪和准确记录哮喘日记是哮喘患者自我管理的重要内容之一,可有效地预防和减少哮喘发作的次数。通过日志获得的信息有助于医生及患者对哮喘严重程度、控制水平及治疗的反应进行正确的评估,可以总结和分析哮喘发作与治疗的规律,并据此选择和调整药物。

4. 医务人员的定期评估:医务人员应定期对哮喘患者进行随访,包括患者主动按医嘱定期门诊随访,或医生通过电话进行随访,可减少门诊就诊的次数,降低再住院率。规范的随访应包括以下内容:(1)评估哮喘控制:检查患者的症状或PEF日记,评估症状控制水平,如有加重应帮助分析加重的诱因;评估有无并发症。(2)评估治疗问题:评估治疗依从性及影响因素;检查吸入装置使用情况及正确性,必要时进行纠正;询问对其他有效干预措施的依从性(如戒烟);检查哮喘行动计划,如果哮喘控制水平或治疗方案变化时应及时更新哮喘行动计划。

5. 应用物联网、人工智能等技术是管理哮喘患者很好的途径和方法。随着现代科技的发展,我国各地通过物联网技术管理哮喘患者收到了很好的效果,如开展远程视频、网络、APP等多种形式的教育,家用智能肺功能测定、智能用药监测设备等,帮助哮喘患者进行自我病情监测和用药管理,显著改善了患者的症状控制水平和预后139]

(三)哮喘的预防

哮喘被认为是一种异质性疾病,基因-环境相互作用驱动了它的起始和维持。最重要的基因-环境可能发生在生命早期甚至胎儿期,在孕期或生命早期可能存在环境因素影响哮喘发生的“时机窗”。多种环境因素(包括生物因素和社会因素)可能对哮喘发生起重要作用,这些环境中的危险因素集中在营养、过敏原(包括吸入和摄入)、污染(特别是环境中的烟草烟雾和交通相关空气污染)、微生物和社会心理因素等方面。

1. 营养:(1)母亲的饮食:没有确凿证据表明在怀孕期间摄入特定食物会增加患哮喘的风险。流行病学和随机对照研究结果显示,怀孕期间规律摄入鱼类或长链多不饱和脂肪酸对儿童喘息、哮喘或特应性疾病的风险没有一致的影响140, 141, 142, 143, 144],故不建议为预防过敏或哮喘在怀孕期间改变饮食。(2)母亲孕期肥胖和体重增加:有数据表明母亲孕期肥胖和体重增加会增加儿童哮喘的风险。一项最近的Meta分析结果表明145],孕期肥胖与既往或当前更高的哮喘或喘息发病率相关;但由于目前没有明确的共识,并不提倡未经专业指导的孕期减重。(3)母乳喂养:婴幼儿抵抗力差,易发生感染和变态反应性疾病。提倡母乳喂养婴儿。母乳喂养能降低儿童喘息发生,但可能无法预防哮喘的进展146, 147](证据等级C)。(4)婴儿进食固体食物起始时间:从20世纪90年代开始,许多国家的儿科机构和社团建议推迟固体食物的引入,特别是对于那些有过敏高风险的儿童。目前不建议严格避免高风险食物148]。(5)维生素D:对多项研究结果进行的荟萃分析结果提示,孕期进食富含维生素D和维生素E的食物,可以降低儿童喘息的发生149](证据等级A)。(6)益生菌:目前没有足够证据推荐益生菌可用于过敏性疾病(哮喘、过敏性鼻炎等)的预防150](证据等级A)。一项荟萃分析推荐摄入益生菌以预防过敏性疾病(哮喘、鼻炎、湿疹或食物过敏)151],但证据级别低。

2. 过敏原:2015年英国哮喘指南草案修正了以往“对哮喘患者进行过敏原检测是不重要”的观点,认为给哮喘患者进行过敏原的检查是必要的152]。对于哮喘患者来说,对室内吸入性致敏原的敏感性相对较室外过敏原的敏感性更为重要。避免过敏原暴露是哮喘治疗的关键。尘螨暴露与哮喘发生的相关性已得到公认153],尘螨过敏是中国南方儿童哮喘患病率上升的重要危险因素154]。但动物毛发过敏原与哮喘发病的关系则比较复杂,有研究结果显示宠物过敏原导致哮喘和喘息风险增加155, 156](证据等级B),也有研究提示接触宠物可降低过敏风险157](证据等级A)。近年来婴儿期预防研究包括避免过敏原暴露和诱导耐受,但今后仍需更多的研究证据以制订预防和干预策略。

3. 药物:镇痛剂中对乙酰氨基酚可能与成人和儿童哮喘相关158](证据等级A),而且孕妇口服对乙酰氨基酚可导致后代哮喘增加159](证据等级A)。

4. 污染物暴露:孕妇吸烟是产前烟草暴露最常见和直接的途径,产前烟草暴露对年幼儿影响大,而产后母亲吸烟只与年长儿的哮喘发生相关160]。室外污染物的暴露,如居住于主干道附近,与哮喘风险的增加相关161, 162]。产前产后暴露于NO2、SO2和微粒等交通相关的空气污染物会影响肺发育,导致肺功能不全或下降,增加哮喘的发生163, 164]。NO2是由汽车和炊具燃气产生的,最近的研究报道教室NO2每增加10 ppb浓度,FEV1/FVC就会降低5%,并与肺容积的FEF25%-75%成反比165];长时间NO2暴露与8年内FEV1的生长下降100 ml有关166]并导致儿童严重哮喘加重。此外,长期暴露于PM2.5与严重哮喘发作密切相关167],并且与2~10岁儿童的喘息发作次数呈正相关168]

5. 微生物:“卫生假说”指过敏性疾病发病率增加,与幼年时感染率降低有关,近期提出的“微生物群落假说”和“生物多样性假说”169]表明微生物群可能有利于哮喘的预防。最近在中国南方的一项流行病学研究结果表明,农村儿童哮喘患病率显著低于城市儿童,而农村环境中多种微生物和内毒素的接触是保护因素170]。荟萃分析结果显示,农场或农业环境暴露儿童患病率较未暴露儿童降低约25%171]。剖宫产儿童的哮喘患病率明显高于自然分娩儿童,这可能与不同分娩方式导致的婴儿肠道菌群差异有关172]

6. 社会心理因素:儿童接触的社会环境也可能促进哮喘的发展和加重。怀孕期间[173]或产后早期[174]的母亲压力与儿童患哮喘的风险增加有关。


十一、结束语
本指南的编写基于国内外最新研究证据并结合中国的国情。在编写过程中我们深感中国的哮喘防治事业还有诸多问题亟待解决,最大的问题在于我们缺乏足够的循证医学证据,这是摆在每一位哮喘防治医务人员面前的艰巨使命和重要任务。本次指南的更新集结了国内多家单位、多位专家的共同努力,将来中国的哮喘防治指南更新将建立在更加广泛、深入的协作研究基础上,积累更多的中国哮喘防治的证据,更好地指导我国哮喘防治工作。

附录(方法学介绍)
1.“指南”适用人群:成人哮喘。
2.“指南”目标用户:医疗机构的呼吸专科医生、内科医生、全科医生及其他相关科室人员。
3.“指南”修订方法:由中华医学会呼吸病学分会哮喘学组牵头修订。主要编写专家经过3次工作会议讨论、确定,并征求了哮喘学组全体成员以及国内部分专家的审定意见。
4. 证据级别:本指南采用的证据质量分级标准,主要是采用国际统一的由牛津循证医学中心在2001年制定的推荐分级的评估、制定和评价(grading of recommendations assessment, development and evaluation,GRADE)标准175],同时参考2019年版全球哮喘防治创议(GINA)报告。证据质量分为“高、中、低和极低”4个等级,分别用A、B、C和D表示(表8)。
5. 利益冲突:本指南制定过程中,所有参与本指南修订的专家与医药企业不存在指南相关的利益冲突。


专家:陈荣昌,瞿介明,殷凯生,陈萍
牵头人:周新
编写组专家:钟南山(广州医科大学第一附属医院);周新(上海交通大学附属第一人民医院);沈华浩(浙江大学医学院附属第二医院);林江涛(中日友好医院);王长征(陆军军医大学附属第二医院);赖克方(广州医科大学第一附属医院);刘春涛(四川大学华西医院);黄克武(首都医科大学附属北京朝阳医院);张清玲(广州医科大学第一附属医院);李靖(广州医科大学第一附属医院);张旻(上海交通大学附属第一人民医院);汤葳(上海交通大学医学院附属瑞金医院);黄华琼(浙江大学医学院附属第二医院)
秘书处:张旻(上海交通大学附属第一人民医院);汤葳(上海交通大学医学院附属瑞金医院);黄华琼(浙江大学医学院附属第二医院)
参加审定专家(按姓氏笔划排序):于化鹏(南方医科大学珠江医院);云春梅(内蒙古自治区人民医院);邓静敏(广西医科大学第一附属医院);冯俊涛(中南大学湘雅医院);华树成(吉林大学白求恩第一医院);刘晶(中山大学附属第五医院);刘荣玉(安徽医科大学第一附属医院);孙铁英(北京医院);苏新明(中国医科大学附属第一医院);吴月清(天津医科大学总医院);吴昌归 (空军军医大学附属西京医院);邱晨(暨南大学第二临床医学院 深圳市人民医院);邱忠民(同济大学附属同济医院);宋颖芳(联勤保障部队第九〇〇医院 南京军区福州总医院);金美玲(复旦大学附属中山医院);赵丽敏(河南省人民医院);胡艳(北京大学第一医院);姜淑娟(山东省立医院);莫碧文(桂林医学院附属第二医院);郭禹标(中山大学附属第一医院);郭雪君(上海交通大学医学院附属新华医院);常春(北京大学第三医院);董亮(山东大学齐鲁医院);黄茂(南京医科大学附属第一医院);韩伟(青岛市市立医院);程哲(郑州大学附属第一医院);程晓明(陆军军医大学第二附属医院)(重庆新桥医院);谢华(北部战区总医院 沈阳军区总医院);甄国华(华中科技大学同济医学院附属同济医院);蔡绍曦(南方医科大学南方医院);霍建民(哈尔滨医科大学附属第一医院);戴元荣(温州医科大学附属第二医院)

参考文献(略)


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