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作为最高级证据,中国方案今年改写了美国卒中指南

 

“这个更新的推荐建议全盘采用2013年发表的中国CHANCE治疗方案,也是中美数据联合分析的最大成就。”

——王拥军


2019年的临床医学领域见证了许多重要进展。由《新英格兰医学杂志》(NEJM)与嘉会医学研究和教育集团联手打造的NEJM医学前沿,邀请了中外医学专家盘点部分领域的重磅研究。

王拥军

首都医科大学附属天坛医院;国家神经系统疾病临床医学研究中心         

脑血管病是人类最主要的健康问题,在我国和东亚地区问题最为严重。按照中国疾病控制中心的数据[1],脑血管病在中国疾病负担排名从1990年的第三位上升到2017年的第一位。从全球而言,脑血管病是绝大多数国家神经系统疾病中最严重负担的疾病[2]。


尽管从1990年到2016年,年龄调整的卒中死亡率明显下降,但是年龄调整的发病率下降缓慢,提示脑血管病疾病负担仍然很高[3]。征服脑血管病仍然是最艰巨的健康任务,而临床研究为征服这类疾病带来直接的证据和干预措施。2019年,医学工作者在缺血性脑血管病急性期治疗、二级预防以及通过干预脑血管病预防痴呆等方面取得了重大进步。


一.
缺血性脑血管病急性期治疗


1. 静脉溶栓的时间窗扩大到9小时


缺血性脑血管病急性期最有效的治疗仍然是再灌注治疗,无论是通过静脉溶栓还是通过动脉取栓。自1995年静脉阿替普酶静脉溶栓治疗取得循证医学证据以来,这项治疗一直是急性期治疗的金标准。但是目前各国指南推荐的时间窗几乎都是4.5小时,狭窄的治疗时间窗限制了这项金标准治疗的使用。进一步扩大时间窗是临床研究的追求,而影像技术的进步——尤其是利用人工智能的影像技术——使得扩大时间窗变为可能。


2019年,由澳大利亚墨尔本大学牵头在澳大利亚、新西兰、芬兰和中国台湾地区随机选取225例急性缺血性卒中患者[4],这些患者都是发病4.5-9小时或者发病时间不明的苏醒时卒中患者,同时使用RAPID软件识别有挽救的脑组织(半暗带)。试验以1∶1的比例将患者随机分组,接受阿替普酶(0.9 mg/kg体重[最大值,90 mg],10%通过静脉推注给药,90%通过1小时静脉输入给药)或匹配的安慰剂治疗。


这项被称为EXTEND的临床试验表明,在存在可挽救脑组织的缺血性卒中患者中,对卒中发生后4.5-9.0小时或者苏醒时卒中患者,使用阿替普酶使较高比例的患者无神经功能缺损或仅有轻微神经功能缺损,3个月mRS0-1分的比例明显高于安慰剂组(OR,1.44;95% CI,1.01-2.16;P=0.04),尽管阿替普酶组有症状的脑出血病例高于安慰剂组。


一项联合EXTEND、ECASS-4和EPITHET的联合分析也得到了相似的临床获益[5]。使用阿替普酶的症状性颅内出血机会增加,但是这种出血可以被患者总体获益抵消。这两项研究提示静脉溶栓的扩大时间窗机会就要到来,更多的患者有可能从中获益。


2. 直接接触抽吸取栓做为一线治疗


如果静脉再灌注的时间窗只有几小时,动脉内治疗则可以使时间窗大大延长,DEFUSE-3和DAWN试验提示在发病16-24小时的急性缺血性卒中患者都有机会从动脉取栓中获益。但是指南推荐的动脉取栓装置都是支架取栓,新型取栓装置是否也能与支架取栓装置一样获得循证医学的支持,成为一线选择的取栓装置?


从“时间窗”到“组织窗”的转变:“黎明”之后的思考


2019年,由美国学者牵头的COMPASS试验试图回答是否接触负压抽吸取栓也可以作为一线治疗[6]。COMPASS是非劣效试验,采用前瞻、随机、国际多中心、盲法判定的对照试验,选择前循环大血管闭塞(ICA到MCA分叉)发病6小时内的急性缺血性卒中270例,按照1:1随机分组,采用直接抽吸取栓的134例患者,采用支架取栓的136例患者,终点采用盲法判定。结果表明与一线使用的支架取栓相比,直接抽吸取栓并没有更差的90天功能预后。这项研究支持卒中取栓治疗可以直接抽吸替代支架取栓来作为一线治疗。


3. 后循环缺血性卒中血管内治疗


动脉取栓的证据都是来自急性前循环闭塞的患者,对于椎基底动脉系统的后循环梗死取栓治疗是否获益仍然是个悬而未决的问题。2019年,我国学者刘新峰牵头在中国28家医疗机构随机选择131例发病8小时内的后循环梗死患者[7],采用开放标签、盲法判定的随机对照试验,探索对于后循环梗死患者是否血管内治疗优于标准内科治疗。


这项被称为BEST的临床试验表明,对于改善90天mRS的功能预后而言,血管内治疗并不优于标准内科治疗(OR,0.8;95% CI,0.37-1.64;P=0.54),结论不支持后循环梗死的血管内治疗。然而疗效数据存在宽大的离散度,提示也许需要一个更大样本量的临床试验。


4. 缺血性卒中的早期血糖管理


除了再灌注治疗外,管理好并发症也是降低早期死亡、改善缺血性卒中预后的重要措施,其中对于急性期高血糖管理措施的正确选择和管理目标值是很大的临床问题。


2019年,美国弗吉尼亚大学牵头的SHINE试验试图在急性缺血性卒中是把血糖强化降低还是用标准降糖治疗[8]。该试验选择了发病12小时缺血性卒中患者,伴有2型糖尿病,同时血糖>110 mg/dL;或者血糖≥150 mg/dL的无糖尿病史患者。研究在美国63家医院入组1151例患者,血糖治疗到72小时。强化治疗采用静脉胰岛素,目标值血糖80-130 mg/dL;标准治疗采用皮下胰岛素,目标值血糖<180 mg/dL。实验设计采用了单盲治疗、双盲结局判定。结果表明,强化血糖控制不能改善90天功能预后,相反增加严重低血糖风险。因此,目前仍然推荐皮下胰岛素,及血糖目标值<180 mg/dL。


二.
缺血性脑血管病二级预防


1. 非致残缺血性脑血管病早期联合抗血小板治疗


缺血性脑血管病二级预防的关键是抗血小板治疗、降压、他汀和其他二级预防措施。尽早启动抗血小板治疗至关重要,中国的CHANCE试验和美国的POINT试验分别证实对于高危非致残缺血性脑血管病,阿司匹林联合氯吡格雷的联合抗血小板治疗可以显著降低3个月卒中的复发。


中国高危非致残性脑血管病二级预防CHANCE研究获欧美力证

但是,这两组分别来自东亚人群和高加索人群的数据并没有使阿司匹林联合氯吡格雷联合方案获得全球指南、尤其是美国指南最高级别的推荐。2019年,中美两国共同发表了两个大型试验的联合分析数据[9],使得循证医学证据级别显著提高。两项试验的总人群是10,051例急性缺血性脑血管病患者,结果显示联合抗血小板治疗可以显著减少90天缺血事件(HR,0.70;95% CI,0.61-0.81;P<0.001),并且联合抗血小板治疗21天效果显著(HR,0.66;95% CI,0.56-0.77;P<0.001),而22-90天联合治疗无效。这一结果提示对于轻型卒中和高危TIA患者,阿司匹林联合氯吡格雷的治疗时间应该限制在21天。


随后,中国、美国、英国、法国、韩国等专家就联合抗血小板治疗的观点发表了联合声明[10]。声明指出:对于轻型缺血性卒中和高危TIA患者应该在发病24小时内启动联合抗血小板治疗,并且持续治疗21天。21天是平衡治疗效果和出血风险的可能取舍点,我们仍应进一步研究更新和更精准的抗血小板治疗方法。


2019年10月30日,美国更新了缺血性脑血管病急性期治疗指南,把联合抗血小板治疗方案升级为A类证据和I级推荐[11],并指出:对于不接受静脉阿替普酶治疗的轻型非心源性卒中(NIHSS≤3),推荐发病后24小时内启动双重抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)连续用药21天,其可有效降低90天缺血性卒中的复发。这个更新的推荐建议全盘采用2013年发表的中国CHANCE治疗方案,也是中美数据联合分析的最大成就。


2. 缺血性脑血管病二级预防降脂治疗的目标值


2006年发表的SPARCL试验奠定了缺血性脑血管病二级预防中他汀治疗的地位,自此使用他汀类药物被称为缺血性脑血管病二级预防的金标准。然而,他汀治疗后LDL-C的目标值并未完全确立。SPARCL的亚组分析发现将LDL-C降至70 mg/dL以下二级预防的作用更好。为了证实降脂达标的重要性,SPARCL的主要研究者、法国学者Amarenco牵头启动了比较不同LDL-C目标值的临床试验TST(Treat Stroke to Target)[12]。


TST试验共在法国和韩国选择发病3个月内的缺血性脑血管患者2860例。在入组15天内把LDL-C分别降低至小于70 mg/dL(1.8 mmol/L;低目标值组)或者降低至90-110 mg/dL(2.3-2.8 mmol/L;高目标值组)。结果显示,对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中和TIA,把LDL-C降低到70 mg/dL以下比降低到90-110 mg/dL有更低的心血管事件(HR,0.78;95% CI,0.61-0.98;P=0.04)。


3. 原因不明的栓塞性卒中抗凝治疗无效


原因不明的栓塞性卒中(ESUS)是2014年新提出的概念,目的是为隐源性卒中的治疗找到高效便捷的解决方案。卒中界认为这个疾病大多数是容易漏诊的心源性因素,应该通过抗凝治疗解决复发问题。因此,国际上发起了两项大型临床试验。其中,NAVIGATE已经证实对于这类疾病利伐沙班并不优于阿司匹林。另一项新型口服抗凝剂达比加群的临床试验RE-SPECT ESUS试图证实,对于ESUS患者,达比加群的二级预防效果优于阿司匹林,其结果于2019年发表于《新英格兰医学杂志》[13]。


这项3期、双盲临床试验从40多个国家招募了5390名患者。患者随机分为两组,治疗组使用达比加群150 mg每日两次治疗(年龄在75岁以上或者有肾功能损害的患者可调整至110 mg每日两次)。对照组使用阿司匹林100 mg。


该研究未达到其主要终点,即研究随访19个月的结果未显示达比加群与阿司匹林在降低不明原因栓塞性卒中患者卒中复发风险方面存在有临床意义的差异(HR,0.85;95% CI,0.69-1.03;P=0.10]。但一项事后分析显示,在治疗一年后观察到有利于达比加群的疗效趋势。达比加群与阿司匹林在大出血风险方面亦没有显著性差异(HR,1.19;95% CI,0.85-1.66)。两种药物在颅内出血等最严重出血结局方面显示了相当的低风险。

三.
展望


尽管缺血性脑血管病临床研究取得了喜人的进展,但是问题仍然大于答案。


相比之下,出血性脑血管病的进展不大,而小血管病临床研究呈现良好发展趋势,尽管仍需大型临床试验的验证。通过干预血管危险因素和预防卒中可能预防包括阿尔茨海默病在内的老年痴呆,但是整体证据链有待完善。


未来,路很长,也充满荆棘,但前途无限。




专家介绍



王拥军教授,主任医师、博士研究生导师,现任首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长、党委副书记,国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任,国家神经系统疾病医疗质量控制中心主任;中华医学会神经病学分会主任委员,中国卒中学会执行副会长,中国医师协会神经内科医师分会副会长,中国医师协会毕业后医学教育神经内科专业委员会主任委员。王拥军教授开创针对高危非致残性脑血管病的治疗新方法(CHANCE新方法)被美国《急性缺血性脑血管病管理指南(2019更新版)》作为最高级别证据向全球推荐,成为该病治疗的国际最高标准;他主持建立国内第一个标准化脑血管病病房即卒中单元,制定两部国家卫生行业标准和五部行业指南,建立国家脑血管病医疗质量控制指标、监测网络和改进平台。累计发表SCI论文200余篇,爱思唯尔Scopus数据库(缺血性卒中、短暂性脑缺血发作主题)近五年发文量和总被引频次均名列第一。以第一完成人获国家科技进步二等奖一项、省部级一等奖两项,获首批全国创新争先奖章。




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