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维生素与动脉粥样硬化

 

摘要

越来越多的研究证实,维生素通过多种途径参与并影响动脉粥样硬化的形成,如改善内皮功能(维生素A、C、D、E)、改善代谢(维生素A、B12、C、D、K)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(维生素D)、抗炎(维生素A、D、E、K)、抗氧化(维生素A、C、E)、降低同型半胱氨酸水平(维生素B12)及逆转动脉钙化(维生素K)等。维生素A、B12、C、D、E及K水平对评估心血管风险具重要意义。本文就与动脉粥样硬化相关的几种维生素及其相关机制和临床研究作一综述。


动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是多种因素共同作用的结果。值得注意的是,饮食是其中可改变的影响因素。地中海饮食等富含抗氧化和抗炎作用的维生素饮食可以改善血管功能。然而维生素缺乏作为全球性健康问题在世界各国广泛存在,这可能与人口老龄化、城市化、摄食营养结构变化等有关。本文主要回顾与AS有关的几种维生素及其对AS发生发展的影响机制及治疗作用。


一、维生素D

维生素D是一种类固醇激素,是维持人体生命所必需的营养素之一。在自然界主要形式是维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。其中维生素D3也被称为"阳光维生素"。维生素D本身不会发生生物学效应,但当其在人体内羟基化后才具有生物活性,1,25-二羟维生素D[1,25-(OH)2D]是活性最强的维生素D代谢产物,通过与维生素D受体(vitamin D recepter,VDR)结合发挥作用。


维生素D缺乏症非常常见,与室内生活方式、避光策略、空气污染和吸烟等有关,维生素D缺乏增加了全因死亡率和心血管事件发生率[1],并与心脏代谢疾病危险因素,如高血压、糖尿病、肥胖等[2]有关。


维生素D缺乏在心血管疾病中的作用是近年来关注的新话题。增益指数(augmentation index,AIx)、脉搏波传导速度(pulse wave velocity,PWV)是AS标志性指标。研究显示维生素D与PWV有关[3]。一项纳入25名血压正常的黑人男性和女性的研究表明,每日补充2 000 IU维生素D 16周可使其颈-股动脉PWV显著下降[4]。慢性肾脏病儿童单剂量补充30 IU的维生素D3可使AS程度显著下降[5]。Zaleski等[6]报道了高剂量维生素D补充6个月后,AS程度明显下降,但血压无明显变化。


补充维生素D对AS主要的保护性病理生理机制包括降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,抑制内皮素诱导的血管平滑肌细胞增殖,保护肾脏,影响钙、磷代谢和PTH水平,抑制炎症反应和氧化应激,改善碳水化合物代谢和胰岛素敏感性等[4,6,7]


另有一些研究得出不同结论。McGreevy等[8]发现在维生素D缺乏的老年患者中每日补充100 000 IU维生素D 8周后,AIx显著下降。但Ryu等[9]发现补充高剂量(2 000 IU/d)维生素D对糖尿病患者的PWV或AIx没有改变。类似的,美国健康绝经后女性补充维生素D(2 500 IU/d)6个月,未发现中心动脉压及AS程度下降[10]。甚至有研究发现,高剂量的维生素D能够增加胃肠道钙的吸收,导致血钙浓度升高、钙化灶数量及大小增加,特别是血管钙化,以及AS斑块增加[11]。在一项包括180 918名受试者的研究中发现,高水平的血清维生素D与男性患者冠状动脉钙化风险增加有关。维生素D缺乏或者外源性维生素D过量同样会增加载脂蛋白(Apo)E基因敲除小鼠AS钙化[12]


有关维生素D对AS影响的荟萃分析结果也不一致,可能源于各项研究的异质性[13],包括维生素D剂量、化合物和基线浓度不一,研究设计、人群、持续时间和随访情况不同,缺少对照组以及存在其他一些混杂因素等[6,14]。目前维生素D水平对AS影响存在较大争议。因此需要设计规模更大、持续时间更长,严格控制偏倚的随访研究,以明确补充维生素D对AS的作用,并提供有益于心血管的最佳的维生素D水平。


二、维生素K

维生素K是一种脂溶性的、必需的微量营养素,包括维生素K1、K2、K3。维生素K1(叶绿素,植醇),多存在于深绿色蔬菜和种子中;维生素K2(甲基萘醌-7)主要由细菌产生,可以从肉、蛋和发酵乳酪中获得;维生素K3(甲萘醌)是一种合成的维生素K。


维生素K是凝血过程不可或缺的元素。维生素K缺乏与健康中年人、2型糖尿病和终末期肾脏病患者心血管事件风险增加有关[15]。一项包括18例血液透析患者的研究证明,使用华法林抗凝,可加速主动脉粥样硬化进展[16]。Spronk等[17]用含有维生素K1或K2的华法林喂养大鼠发现只有维生素K2抑制了华法林诱导的AS。长期补充维生素K2(180 μg/d)降低了健康绝经后女性的AS程度,尤其是严重的AS[18]。VitaK-CAC试验也显示补充维生素K2对动脉钙化有抑制作用[19]


维生素K可能通过抑制慢性炎症而逆转动脉钙化[15]。观察性研究显示维生素K与炎症标志物(白细胞介素-6和C反应蛋白)水平呈负相关[20],提示维生素K可通过减少细胞因子基因表达来抑制炎症反应[21]。维生素K2还具有通过增加高密度脂蛋白胆固醇和降低总胆固醇来改善脂质成分的能力[22]


综上所述,维生素K,特别是维生素K2可通过抑制血管壁炎症反应、逆转动脉钙化和改善脂质成分来增加心血管获益,补充维生素K2不会加速凝血或增加血栓形成风险,因为维生素K并不直接参与具体凝血过程,只是以羧化酶辅酶形式发挥作用。


三、维生素E

维生素E是人体最丰富的脂溶性抗氧化剂。在棕榈油、大米和油性植物中含量很高。维生素E包括生育酚和生育三烯酚。维生素E的血浆浓度取决于血浆脂质,如低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)的含量,因为后者是生育酚的主要血浆载体。维生素E的浓度受年龄、生活方式(如肥胖、吸烟、饮酒等)、维生素E代谢的个体差异及药物(如他汀类)等多种影响。


已有研究显示维生素E可降低LDL-C的氧化,减缓AS进展[23]。Shargorodsky等[24]研究发现对于至少有2种心血管危险因素的患者,补充维生素C、维生素E、辅酶Q10和硒可改善其葡萄糖和脂质代谢,改善血压和动脉顺应性。


维生素E还可以灭活自由基,提高血浆和组织抗氧化能力,减少炎症反应[24,25],并能提高一氧化氮(nitro oxygen,NO)的生物利用度,改善内皮依赖的血管舒张,降低AS病变程度,保护血管壁的完整性[25]。短期内补充1 000 IU维生素E能降低氧化LDL-C,改善年轻1型糖尿病患者的内皮功能[26],特别是在维生素E浓度低于20 μmol/L的患者中[25],补充维生素E对内皮功能的改善十分显著。Rasool等[23]对36名健康男性连续补充低、中、高不同剂量的维生素E 2个月,发现100和200 mg维生素E在不影响血压、血清总胆固醇和LDL-C的同时,明显降低PWV和AIx。荟萃分析显示具有心脏代谢疾病的患者,补充具有抗氧化作用的维生素(C、E、A和β-胡萝卜素),对AS具有保护作用,尤其对于那些维生素E和维生素C水平低下的患者[26]


但是另有荟萃分析显示,高剂量维生素E具有促氧化作用,当维生素E剂量≥400 IU可能会增加全因死亡率,因此在补充维生素E获益的同时需要考虑剂量较高带来的危害[27]


综上所述,一定剂量范围内维生素E可以通过抗氧化、抗炎以及改善内皮功能等作用改善AS,但是也有研究表明维生素E对AS没有改善作用。因此需要设计规模更大、持续时间更长,严格控制偏倚的随访研究,以明确补充维生素E对AS的作用,并提供有益于心血管的最佳的维生素E水平。


四、维生素C

维生素C也称为抗坏血酸,是一种水溶性的维生素,是人体必需营养素。维生素C也是一种有效的抗氧化剂,能够清除超氧化物阴离子和其他活性氧,并通过α-生育酚循环或直接清除自由基来防止LDL-C氧化。


体内维生素C含量与炎症反应及内皮功能等有关。维生素C可在急性高血糖症、慢性肾功能衰竭等多种情况下使血管内皮NO合成增加,逆转NO介导的内皮依赖性血管舒张功能的损伤[28],其主要机制包括对自由基的有效清除、增加内皮NO合酶活性和四氢生物蝶呤含量、减轻胰岛素抵抗等[29]。糖尿病患者内皮功能障碍与多种因素有关,包括高血糖、胰岛素抵抗、高氧化LDL-C、抗坏血酸缺乏(由于维生素C代谢减少)及AS等。予糖尿病患者维生素C 500 mg/d,持续口服4周,发现血管内皮NO含量增加,AS程度降低[29]。老年人微量营养素摄入缺乏或吸收不良可能性较大,且由于存在年龄相关的线粒体功能障碍,老年人可能发生更严重的氧化应激,因而维生素C补充剂对老年人可能有更大的益处[30]。在一项研究中发现,56岁以上老年人补充维生素C,更能改善内皮功能。但另一方面有研究显示,高剂量的维生素C可能具有促氧化效应[31],促进AS的发生。


综上所述,补充维生素C可以通过稳定AS斑块及抗氧化、抗炎、改善内皮功能来减少动脉硬化。


五、维生素A

维生素A包括多种有机化合物,如视黄醇、视黄酸和类胡萝卜素(番茄红素、叶黄素/玉米黄质、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素和β-隐黄质),具有抗氧化功能,对视觉和免疫系统功能非常重要。许多水果和蔬菜富含类胡萝卜素,可能通过抑制LDL-C的氧化,来预防AS。


由吸烟引起的自由基增加消耗了血清类胡萝卜素水平(包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、叶黄素/玉米黄质和β-隐黄质)。补充维生素A可能通过减少炎症因子白细胞介素-17产生及减少维甲酸相关的孤儿受体-c基因表达(T17细胞分化的转录因子),来延缓AS的进展[32]


由于维生素A的抗氧化和抗炎作用,补充维生素A能够改善内皮功能和脂肪代谢进而减缓AS的发生发展。动脉钙化是引起AS的重要危险因素。研究表明长期摄入维生素A会加速主动脉瓣膜钙化[33]。但在随机临床试验中,并未观察到类胡萝卜素能减少心血管事件的发生率,并且其在心血管二级预防中的作用亦不清楚[34],需要进一步的后续研究来确定其重要性。


六、维生素B12

维生素B12(钴胺素)是必需的水溶性维生素,参与DNA合成。维生素B12缺乏在欧洲非常流行,主要由于素食主义引起,与巨幼细胞性贫血和神经病变有关。


研究显示,维生素B12水平与心血管健康和动脉功能有关[35]。维生素B12缺乏抑制半胱氨酸转化为甲硫氨酸可导致高同型半胱氨酸血症,后者是心血管疾病的独立危险因素之一。Koyama等[36]观察20例血液透析患者发现,补充叶酸和甲基钴胺素可以减少AS程度;在86例糖尿病患者中发现维生素B12与PWV有关[37]。也有不一致的结果,van Dijk等[38]予老年高同型半胱氨酸血症患者补充维生素B12和叶酸未见对PWV或颈动脉内膜厚度产生影响。


尽管维生素B12能够通过降低同型半胱氨酸水平及改善脂质成分来减少AS程度,但目前的数据并不支持补充维生素B12可以降低心血管事件风险[39]。进一步的长期随访研究或应关注特定人群,确定更可获益的补充目标。


维生素和AS之间的关系较为复杂,维生素D、K、E、C、A和B12可能是AS的标志物。每种维生素对血管壁都有特异的作用。补充维生素可能是降低AS有效而廉价的辅助治疗,但是补充维生素也可能加重AS或者起不到作用。目前对于维生素对AS作用是否有益,仍然存在争议。未来仍需大量研究来证实维生素对AS的具体作用。


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